Le système endocannabinoïde central Endocannabinoids in the central nervous system

Résumé

Le système dit «endocannabinoïde» pourrait tout à fait être dénommé autrement, tant il apparaît plus large et plus complexe que celui finalement relativement restreint des cannabinoïdes exogènes. Jusqu’à ce jour, les études sur les cannabinoïdes, puis sur les endocannabinoïdes, vont de rebondissements en remise en cause de concepts établis. Ainsi, on attendait un alcaloïde comme principe actif du cannabis, pour finalement identifier un terpénoïde (Δ⁹-tétrahydrocannabinol). Étant donné sa nature chimique, ce dernier devait théoriquement agir de manière indépendante de tout récepteur; or, deux récepteurs ont déjà été clonés (CB1 et CB2) et l’existence d’autres récepteurs est très probable. La recherche des ligands endogènes a réservé une surprise de taille aux scientifiques: ce sont des composés lipidiques (cinq ont été identifiés à ce jour); à peine deux d’entre eux avaient-ils été classés comme des neurotransmetteurs à part entière que leur capacité d’agir comme des messagers neuronaux rétrogrades a été mise en évidence. Enfin, les endocannabinoïdes activent des récepteurs, tels que les vanilloïdes, appartenant à d’autres familles, et peuvent donc moduler de manière extrêmement fine de multiples voies de transduction du signal et de l’information, étendant des perspectives thérapeutiques déjà très prometteuses.

Summary

The major psychoactive component of cannabis derivatives, Δ⁹-THC, activates two G-protein coupled receptors: CB1 and CB2. Soon after the discovery of these receptors, their endogenous ligands were identified: lipid metabolites of arachidonic acid, named endocannabinoids. The two major main and most studied endocannabinoids are anandamide and 2-arachidonyl-glycerol. The CB1 receptor is massively expressed through-out the central nervous system whereas CB2 expression seems restricted to immune cells. Following endocannabinoid binding, CB1 receptors modulate second messenger cascades (inhibition of adenylate cyclase, activation of mitogen-activated protein kinases and of focal-adhesion kinases) as well as ionic conductances (inhibition of voltage-dependent calcium channels, activation of several potassium channels). Endocannabinoids transiently silence synapses by decreasing neurotransmitter release, play major parts in various forms of synaptic plasticity because of their ability to behave as retrograde messengers and activate non-cannabinoid receptors (such as vanilloid receptor type-1), illustrating the complexity of the endocannabinoid system. The diverse cellular targets of endocannabinoids are at the origin of the promising therapeutic potentials of the endocannabinoid system.