FANCD1 et BRCA2, un seul et même gène ? FANCD1 and BRCA2: the same gene?

L’anémie de Fanconi (AF) est une maladie héréditaire autosomique récessive, caractérisée par des anomalies du développement, une pancytopénie sévère et une prédisposition aux leucémies myéloïdes aiguës. Cette maladie rare résulte de mutations bi-alléliques dans l’un des huit gènes FANC (A, B, C, D1, D2, E, F et G) qui reflètent huit groupes de complémentation déterminés par hybridation somatique (pour revue, voir [1]). À l’exception des gènes B et D1, tous ces gènes ont été clonés. La séquence primaire des protéines correspondantes ne révèle aucun domaine fonctionnel connu et ces protéines n’ont pas d’orthologues chez les procaryotes, les eucaryotes unicellulaires ou, à l’exception de FANCD2, chez les non vertébrés. Il a été démontré que les protéines Fanc A, C, E, F et G interagissent pour former un complexe nucléaire ([2] et Figure 1). Des mutations dans l’un des gènes FANC A, B, C, E, F et G empêchent la formation du complexe, dont la présence dans le noyau est nécessaire pour corriger le phénotype AF d’hypersensibilité aux agents pontant l’ADN, tels que la mitomycine C [2], [3]. Les produits des gènes FANCD1 et FANCD2 ne participent pas au complexe. Cependant, la présence du complexe est nécessaire à l’activation de la protéine FancD2 en une isoforme mono-ubiquitinylée FancD2-L qui, dans les cellules normales, s’accumule dans des foyers nucléaires en réponse à des dommages spécifiques de l’ADN [4]. De plus, il a été démontré que FancD2 est phosphorylée par le produit du gène ATM(ataxia telangiectasia mutated) et cette phosphorylation est nécessaire pour le contrôle de la progression de la phase S du cycle cellulaire en présence de dommages induits par les radiations ionisantes (Figure 1) [5]. Le premier rapprochement entre des gènes FANC et les gènes BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la prédisposition familiale au cancer du sein et de l’ovaire, a été rapporté l’an dernier par l’équipe d’Alan D’Andrea. Ces auteurs ont montré que FancD2-L et Brca1 sont co-localisées dans les foyers formés au niveau de l’ADN endommagé et que les deux protéines co-immunoprécipitent. La mono-ubiquitinylation de FancD2 semble agir comme un signal pour l’accumulation de FancD2-L dans les foyers [4]. L’interaction de FancD2 et Brca1 suggère que ces deux protéines contrôlent une même voie métabolique de gestion de dommages spécifiques, tels que les cassures double brin et les pontages interbrin de l’ADN. En accord avec cette hypothèse, on observe que les cellules embryonnaires de souris défectueuses dans les gènes essentiels BRCA1 ou BRCA2 (la souris n’est pas viable si l’un de ces deux gènes est inactivé) présentent un phénotype similaire à celui des cellules AF, c’est-à-dire qu’elles sont hypersensibles aux agents pontant l’ADN et aux radiations ionisantes et montrent une augmentation importante des anomalies chromosomiques. Le gène BRCA1 fait partie d’un complexe multiprotéique, BASC (Brca1 associated genome surveillance complex), qui comporte plusieurs protéines de la réparation de l’ADN. Ainsi, on trouve dans ce complexe le produit du gène ATM, impliqué dans la reconnaissance et/ou la signalisation des cassures de l’ADN, des hélicases telles que BLM, WRN, BACH1, des protéines de réparation des mésappariements, Msh2, Msh6, Mlh1 et les produits des gènes RAD50, MRE11, NBS1 participant à la réparation des cassures double brin de l’ADN [6]. Ce complexe participerait à la détection et/ou à la signalisation des structures anormales de l’ADN et coordonnerait le choix du mécanisme de réparation. Le gène BRCA2 est localisé sur le chromosome 13q12-13 et comporte 27 …