Cibles des médicaments antithrombotiques Targets of antithrombotic drugs

Résumé

Pour la quasi-totalité des classes thérapeutiques antithrombotiques actuellement utilisées et à venir, le ciblage a été initialement la conséquence d’une observation et non pas le fruit d’une recherche méthodique scientifique. Une fois la preuve de l’efficacité démontrée, le but du développement pharmaceutique a été de découvrir des familles moléculaires qui améliorent l’efficacité et les relations cinétique/dynamique. Les rares cas de développement d’une stratégie contre une cible spécifique, identifiée à partir des connaissances des mécanismes fondamentaux de la thrombogenèse, n’ont pas été des succès. La nature paraît avoir déjà exploité toutes les cibles efficaces et il semble qu’il n’est possible que de la copier en essayant de l’améliorer par quelques détails pharmacocinétiques ou galéniques attractifs. Quoiqu’il en soit, le développement de nombreuses formes moléculaires dirigées contre plusieurs cibles a lieu et la mise à disposition de molécules spécifiques des différentes cibles devrait modifier notre prise en charge des états thrombotiques chez les patients : nous allons passer d’une ère où nous cherchions à utiliser au mieux les rares thérapeutiques dont nous disposions à une ère où nous aurons à déterminer, pour chaque situation thrombotique, la meilleure cible à inhiber et le meilleur degré d’inhibition à atteindre.

Summary

New antithrombotic agents are being developed not only to improve efficacy, but also to increase safety in comparison with widely used conventional agents such as the oral anticoagulants. New anticoagulant, antiplatelet, and profibrinolytic compounds are currently under study in drug development programs, and most of those in phase II or III of development are derived from the observation of natural phenomena and merely mimic processes developed by mammalians, including humans, to avoid thrombosis, or by blood-sucking insects or animals to prevent coagulation of the blood their are feeding on. By contrast, drug candidates identified by means of rigorous research and designed to target new pathways and achieve direct and specific inhibition of factors that are presumed to play an important role in thrombogenesis have generally failed to show any benefit and sometimes even induce deleterious effects. The clinical development of new drugs, even those mimicking natural phenomena, improves our knowledge of the pathogenesis of thrombosis and sheds light, retrospectively, on previous conceptual errors. The improvement in our basic knowledge and the development of new types of drugs suggest that, in contrast to the current antithrombotic compounds that are used in a broad range of clinical settings, use of new drugs should be restricted to specific situations in which their mechanisms of action are predicted to deliver the highest medical benefit. A major obstacle resides in the fact that current drug development programs are still required to comply with long obsolete guidelines based on the characteristics of first-generation antithrombotic agents, and that do not take into account the specific mechanisms of action of new drugs. This situation should change, however, and new antithrombotic drugs should soon be able to benefit from adapted development programs that will make it possible to determine their optimal risk-benefit ratio.