Comment moduler l’activité du récepteur du calcium extracellulaire ? New insights into the pharmacology of the extracellular calcium sensing receptor

Résumé

Le récepteur du Ca²⁺ extracellulaire (CaR), localisé à la membrane de la cellule parathyroïdienne, répond aux fluctuations des ions Ca²⁺ sériques et contrôle l’homéostasie calcique. Il appartient à la classe III des récepteurs couplés aux protéines G. Son activité est contrôlée par divers ions divalents et trivalents, mais aussi par des molécules endogènes telles que les acides aminés aromatiques de forme L ou la spermine. Le développement de molécules calcimimétiques capables de potentialiser les actions du Ca²⁺ sur le CaR et de réduire la concentration de la parathormone circulante in vivo, ainsi que des études cliniques récentes, suggèrent qu’il constitue une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des hyperparathyroïdies primaires et secondaires. Les calcilytiques bloquent le CaR et stimulent la sécrétion de parathormone. Ces nouvelles molécules, qui agissent au niveau des sept domaines transmembranaires du CaR, devraient permettre de caractériser les fonctions physiologiques associées au CaR et aux ions Ca²⁺ extracellulaires dans divers tissus tels que le rein, l’os ou le cerveau.

Summary

The extracellular calcium-sensing receptor (CaR) belongs to class III of G-protein coupled receptors. The CaR is expressed at the surface of the parathyroid cells and plays an essential role in the regulation of Ca²⁺ homeostasis through the control of parathyroid secretion. The CaR is activated by Ca²⁺ and Mg²⁺ present in the extracellular fluids, various di- and trivalent cations, L-aminoacids and charged molecules including several antibiotics. Calcimimetics potentiate the effect of Ca²⁺ and are proposed to be of therapeutic benefit for the treatment of both primary and secondary hyperparathyroidism. Calcilytics block the Ca²⁺-induced activation of the CaR. Three-dimensional models of the seven transmembrane domains of the human CaR have been used to identify specific residues implicated in the recognition of calcimimetics and calcilytics. These molecules should be useful for delineating the physiological roles played by the CaR in several tissues and for clarifying the direct effects attributed to extracellular Ca²⁺.