Un rôle pour PPARγ dans la reproduction ? A role of PPARγ in reproduction ?

Résumé

Depuis quelques années, de nouvelles molécules de la famille des thiazolidinediones (TZD) sont utilisées dans les traitements du diabète de type II. Les TZD améliorent également certaines maladies secondaires fréquemment associées à la résistance à l’insuline comme le syndrome des ovaires polykystiques chez la femme. L’action de ces molécules passe par leur fixation sur le PPARγ (peroxysome proliferator-activated receptorγ), récepteur nucléaire largement présent dans le tissu adipeux, capable de fixer les acides gras à longue chaîne ainsi que leurs dérivés comme certaines prostaglandines. On sait depuis peu que le PPARγ est aussi fortement exprimé dans l’ovaire, ce qui soulève la question du mécanisme d’action des TZD dans le traitement de ces maladies ovariennes : indirect, via une amélioration générale de la sensibilité à l’insuline, ou bien direct ? PPARγ joue également un rôle dans la survie embryonnaire et foetale à travers sa fonction dans la maturation du placenta. Ces résultats récents suggèrent donc une influence importante des ligands naturels de PPARγ, comme les acides gras à longue chaîne et leurs dérivés, sur la fertilité chez la femme, et leurs implications, en général, dans les interactions entre métabolisme énergétique et reproduction.

Summary

Synthetic molecules of the glitazone family are currently used in the treatment of type II diabetes. Glitazones also improve secondary pathologies that are frequently associated with insulin resistance such as the polycystic ovary syndrome (PCOS). Glitazones bind to the peroxysome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ), a nuclear receptor which is highly expressed in adipose tissue. PPARγ also binds natural ligands such as long-chain fatty acids. Recently, several groups have shown that PPARγ is also highly expressed in ovarian granulosa cells, and that glitazones are able to modulate in vitro granulosa cell proliferation and steroïdogenesis in several species. These recent data raise new questions concerning the underlying mechanism of the effect of glitazones on PCOS. One might hypothesize, as for other « glucophage » molecules such as metformin, that it is the general improvement of glucose metabolism and insulin sensitivity by glitazones which indirectly, and via an unknown mechanism, ameliorates ovarian functionality. The data discussed here suggest now an alternative possibility, that glitazones act directly at the ovarian level. Moreover, PPARγ also seems to play a key role in the maturation of the placenta. In particular, inactivation of PPARγ in mice is lethal, since the foetus is unable to develop because of alterations of placental maturation. In women, the activation of PPARγ in placenta leads to an increase of placental hormone secretion. Overall, these results raise some questions about the role of natural ligands of PPARγ such as long chain fatty acids on female fertility and the interactions between energy metabolism and reproduction in general.