Rôle direct de p53 dans la recombinaison homologue Direct role of p53 on homologous recombination

Résumé

Le gène suppresseur de tumeurs p53 contrôle l’expression d’une collection de gènes réglant le cycle cellulaire et l’apoptose, empêchant ainsi la prolifération de cellules porteuses de dommages et de remaniements génétiques. Cependant, une série de travaux a mis en évidence un nouveau mécanisme, indépendant de l’activité de transactivateur de transcription, par lequel p53 participe au maintien de la stabilité du génome : la répression de la recombinaison homologue. Ce rôle nouvellement décrit prévient l’instabilité génétique due à un excès de recombinaison homologue associé aux stress génotoxiques. Il s’exerce directement par l’interaction de la protéine p53 avec les protéines de recombinaison homologue et avec les structures d’ADN intermédiaires. Le domaine central de p53 est impliqué dans l’interaction avec Rad51, à une étape précoce de la recombinaison homologue, et le domaine carboxyterminal de p53 est nécessaire à son interaction avec Rad54 et avec les intermédiaires de recombinaison homologue, à une étape tardive de la recombinaison homologue. L’implication potentielle de ce mécanisme parallèle de p53 pour la stabilité du génome, la spéciation et la protection tumorale sera discutée.

Summary

The tumor suppressor gene p53, which is the most frequently mutated gene in human tumors, controls cell cycle checkpoint and apoptosis via the transactivation of the transcription of a collection of genes. These activities avoid proliferation of cell bearing alteration of genetic material. However, like a two-edged sword, p53 can also directly participate to genome stability maintenance by repressing homologous recombination (HR), independently of the transactivation activity. This parallel activity allows to limit the deleterious consequences on an excess of HR. Beside genetic interactions, p53 protein physically interacts with both HR proteins and HR intermediates (heteroduplex and Holliday junctions). The core domain of p53 is required for interaction with Rad51 at an early step and the carboxy-terminal domain of p53 is involved in the interaction with Rad54 and HR intermediates, at a late step. We discuss here the putative consequences of this parallel activity of p53 on genome stability, speciation and tumor protection.