Aspects moléculaires de la mort subite de l’adulte Molecular aspects of sudden cardiac death

La cause la plus fréquente de décès dans les pays industrialisés demeure la mort subite liée à la maladie coronarienne. Dans la région de Maastricht [1], 1 décès sur 5 survenant à l’extérieur de l’hôpital est imputable à une mort subite. Dans 75 % à 80 % des cas de mort subite d’origine cardiovasculaire, le rythme cardiaque enregistré est la fibrillation ventriculaire. Dans 5 % à 10 % des cas, la mort subite survient en l’absence d’atteinte coronarienne ou d’insuffisance cardiaque. Plus rarement, l’origine de la mort subite est génétique, liée à la mutation de gènes impliqués dans l’électrogenèse cardiaque. Des maladies monogéniques de transmission mendélienne (Tableau I) sont à l’origine de morts subites. Ce trouble du rythme ventriculaire grave initialement décrit par F. Dessertenne [2] se distingue de la fibrillation ventriculaire par son caractère réversible et par son mécanisme. Toute altération allongeant la repolarisation cardiaque, mesurée par la durée de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme, peut entraîner des torsades-de-pointes, qui sont caractérisées par une variation rapide de l’axe électrique du coeur et par une baisse importante du débit cardiaque. La repolarisation des myocytes cardiaques étant sous la dépendance de courants potassiques, on comprend aisément que les mutations affectant les gènes codant pour les canaux potassiques du myocarde (KCNQ1, KCNE1, KCNH2) et conduisant à une perte de fonction puissent être responsables d’un syndrome du QT long congénital. De la même façon, des mutations du canal sodique principal du myocarde, codé par le gène SCN5A, et conduisant à un gain de fonction, peuvent aussi être en cause. Notre laboratoire a récemment démontré la responsabilité, dans le syndrome du QT long congénital [3], du gène codant pour l’ankyrine B, une protéine d’ancrage de nombreux canaux ioniques ((→) m/s 2004, n° 4, p. 437). On rapproche du syndrome du QT long congénital la prédisposition génétique qui rend une proportion inconnue de la population générale particulièrement sensible aux nombreux médicaments bloquant de façon indésirable les canaux potassiques du myocarde et donnant lieu à des torsades-de-pointes (QT long acquis). Les anomalies génétiques à l’origine à cette hypersensibilité ne sont pas connues et pourraient être distinctes de celles affectant les gènes responsables du QT congénital. Ces deux troubles du rythme mettent en jeu le pronostic vital et entraînent un effondrement du débit cardiaque. Contrairement à la torsade-de-pointes, la fibrillation ventriculaire (FV) est un trouble du rythme peu réversible. Elle peut être l’évolution ultime d’une tachycardie ventriculaire (TV) ou d’une torsade-de-pointe, ou survenir de façon inaugurale. Dans un contexte génétique, TV et FV peuvent être observées chez des patients dont le myocarde est structurellement normal ou, à l’inverse, structurellement anormal. La survenue de TV et de FV en l’absence d’atteinte structurelle du myocarde peut être la conséquence d’un syndrome de Brugada [4], caractérisé par une surélévation du segment ST à l’ECG associée à un aspect de bloc de branche droite [5] (anomalie de la conduction électrique au sein du ventricule droit). Chez 15 % à 20 % des patients atteints du syndrome de Brugada, des mutations du gène SCN5A conduisent à une perte de fonction de la protéine, le gène morbide étant inconnu chez le reste des patients. Le mécanisme par lequel la perte de fonction du canal sodique engendre des troubles du rythme ventriculaire est encore discuté. On sait cependant depuis longtemps que les médicaments anti-arythmiques de classe I, qui bloquent les canaux sodiques, ont aussi, paradoxalement, un effet pro-arythmique marqué. Les TV catécholergiques surviennent typiquement à l’effort ou au cours du stress. Elles sont liées à des mutations du gène RyR2, qui code pour un canal calcique intracellulaire localisé dans la …