La fonction biliaire et sa régulation Biliary function and its regulation

Résumé

La fonction biliaire conditionne l’absorption intestinale des lipides, assure l’homéostasie du cholestérol et l’élimination de différents produits de dégradation, comme ceux de l’hémoglobine, sous forme de bilirubine. La bile est élaborée initialement dans les cellules parenchymateuses hépatiques (hépatocytes), puis modifiée par les activités de sécrétion et de réabsorption des cholangiocytes (cellules épithéliales biliaires). Le principal déterminant de la formation de la bile est un processus de filtration osmotique dû au transport actif des acides biliaires et de solutés osmotiquement actifs. Les transporteurs membranaires assurant la formation de la bile sont maintenant en grande partie identifiés. L’expression de ces transporteurs membranaires est régulée par des mécanismes, en particulier transcriptionnels, sous le contrôle de récepteurs nucléaires activés par des ligands dont les principaux sont les acides biliaires, stéroïdes synthétisés dans l’hépatocyte à partir du cholestérol. Les maladies biliaires monogéniques décrites au cours des dernières années illustrent le rôle crucial des transporteurs membranaires dans la fonction biliaire. Les maladies biliaires évoluent vers la cirrhose. Au cours de ces maladies, les acides biliaires modulent l’expression des gènes contrôlant les transporteurs biliaires. Cette régulation peut être considérée comme une réponse adaptative, pouvant contribuer à la variabilité phénotypique de ces maladies. Le traitement de ces affections repose actuellement sur l’administration d’acide ursodésoxycholique et sur la transplantation hépatique, en cas d’échec du traitement médical. Les progrès récents devraient aboutir à la mise au point de nouveaux médicaments ciblés sur les anomalies moléculaires associées à ces entités pathologiques.

Summary

Biliary function is essential for intestinal absorption of fat, homeostasis of cholesterol and elimination of diverse metabolic end-products. Bile is elaborated in hepatocyte canaliculi and modified by cholangiocytes through both secretion and absorption processes. The main determinant of bile formation is an osmotic filtration process resulting from active transport of bile acids and other osmotic solutes. Most of the membrane transporters ensuring bile formation have now been identified. The expression of these membrane transporters is regulated in particular through transcriptional mechanisms under the control of nuclear receptors activated by ligands, such as bile acids, which act as endogenous steroids synthesized from cholesterol in hepatocytes. Monogenic cholestatic diseases illustrate the key role of membrane transporters in biliary function. Bile acids are potent modulators of transporters and thus trigger an adaptative response to cholestasis. The extent of this adaptative response could explain the compelling phenotypic variability of cholestatic diseases in childhood and adults. The firstline medical treatment is currently ursodeoxycholic acid. In case of failure of this medical treatment, liver transplantation is required. Recent progress in the molecular pathogenesis of bile formation and cholestatic liver diseases is expected to provide the design for drugs targeted to the molecular abnormalities responsible of cholestatic diseases.