L’ostéopétrose, de la souris à l’homme Osteopetrosis, from mouse to man

Résumé

Les ostéoclastes sont des acteurs essentiels du remodelage osseux, et des anomalies de leur différenciation ou de leur activité conduisent à l’apparition de maladies osseuses, dont des défauts de résorption osseuse qui se traduisent par l’apparition d’une ostéopétrose. Différents modèles murins développant une ostéopétrose secondaire à l’apparition de mutations spontanées ou à l’invalidation de gènes ont permis de décrypter, au moins en partie, les mécanismes impliqués dans la différenciation et l’activité des ostéoclastes. Chez l’être humain, en revanche, seules des anomalies d’activité de l’ostéoclaste ont été décrites. Trois modèles murins, les souris oc/oc, gl/gl et Clcn7^-/-, présentent un phénotype proche de celui de patients atteints d’ostéopétrose maligne infantile, la forme d’ostéopétrose la plus sévère chez l’homme. Des mutations dans les gènes TCIRG1, GL et CLCN7 ont donc été recherchées chez des patients ostéopétrotiques, et retrouvées majoritairement dans l’ostéopétrose maligne infantile et dans l’ostéopétrose de type II. Une telle correspondance phénotypique et génétique fait de ces trois mutants de souris des modèles particulièrement adaptés à l’étude de l’ostéopétrose humaine.

Summary

The osteoclast is the main effector of bone resorption. Failure in osteoclast differentiation or function leads to osteopetrosis, a bone disease characterized by an impaired bone resorption. Analysis of mouse models developing osteopetrosis as a consequence of naturally occuring mutations or gene knockouts allowed to establish the osteoclast differentiation pathway. Among these models, the oc/oc, the gl/gl and the Clcn7–^/– mice present a phenotype similar to the one displayed by patients with infantile malignant osteopetrosis, the most severe form of osteopetrosis in human. Analysis of these models led to the identification of different mutations in the corresponding human genes TCIRG1, GL and CLCN7, in osteopetrotic patients. Mutations in the TCIRG1 gene seem the most frequent cause of malignant osteopetrosis and mutations in the CLCN7 gene seem the most frequent cause of type II osteopetrosis. Therefore, these three mouse models appear to be particularly well suited for the study of the osteoclast function in order to provide new insights in the therapy of osteopetrosis.