Rôle des acides gras libres dans la sécrétion et l’action de l’insuline: mécanismes de la lipotoxicité Contribution of free fatty acids to impairment of insulin secretion and action. Mechanism of β-cell lipotoxicity

Résumé

Le diabète de type 2 - maladie de l’homéostasie du glucose - est un problème majeur de santé publique, qui se caractérise par deux anomalies majeures: une perturbation de la sécrétion des hormones pancréatiques (diminution quantitative et qualitative - phase précoce, pulsatilité - de la sécrétion d’insuline, augmentation de la sécrétion de glucagon), et une perturbation des effets de l’insuline sur ses tissus cibles (insulinorésistance). Les anomalies de l’action de l’insuline sur les tissus cibles se traduisent par une diminution du captage de glucose par les muscles et par une augmentation de la production hépatique de glucose. Elles sont liées à des défauts multiples dans les mécanismes de signalisation par le récepteur de l’insuline et dans des étapes régulatrices du métabolisme du glucose (transport, enzymes clés de la synthèse de glycogène ou de l’oxydation mitochondriale du glucose). Ces défauts «post-récepteurs» sont amplifiés par la présence d’une concentration augmentée d’acides gras libres. Les mécanismes impliqués dans les effets «diabétogènes» des acides gras libres sont analysés dans cet article. En effet, les concentrations élevées d’acides gras libres plasmatiques contribuent à la diminution de l’utilisation musculaire de glucose (principalement par l’atténuation de la transmission du signal insulinique) et à l’augmentation de la production hépatique (stimulation de la néoglucogenèse par l’apport de co-facteurs tels que l’acétyl-CoA, l’ATP et le NADH). L’exposition chronique à des concentrations élevées d’acides gras entraîne une accumulation d’acyl-CoA dans les cellules β du pancréas qui se traduit par la disparition de 50% de ces cellules par apoptose (phénomène de lipotoxicité).

Summary

Type 2 diabetes is characterized by two major defects: a dysregulation of pancreatic hormone secretion (quantitative and qualitative - early phase, pulsatility - decrease of insulin secretion, increase in glucagon secretion), and a decrease in insulin action on target tissues (insulin resistance). The defects in insulin action on target tissues are characterized by a decreased in muscle glucose uptake and by an increased hepatic glucose production. These abnomalities are linked to several defects in insulin signaling mechanisms and in several steps regulating glucose metabolism (transport, key enzymes of glycogen synthesis or of mitochondrial oxidation). These postreceptors defects are amplified by the presence of high circulating concentrations of free fatty acids. The mechanisms involved in the «diabetogenicity» of long-chain fatty acids are reviewed in this paper. Indeed, elevated plasma free fatty acids contribute to decrease muscle glucose uptake (mainly by reducing insulin signaling) and to increase hepatic glucose production (stimulation of gluconeogenesis by providing cofactors such as acetyl-CoA, ATP and NADH). Chronic exposure to high levels of plasma free fatty acids induces accumulation of long-chain acyl-CoA into pancreatic β-cells and to the death of 50 % of β-cell by apoptosis (lipotoxicity).